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PI3K抑制剂在肺癌治疗中的研究进展

2019

04/26
10:01

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作者:董超 陈印 张洪涛

单位:云南省肿瘤医院

PI3K抑制剂在肺癌治疗中的研究进展

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤,也是癌症相关死亡的主要原因,它对人类健康和生命造成巨大的威胁。传统的手术、化疗和放疗等综合治疗手段已经使肺癌的疗效进入瓶颈期。近十多年来,非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗取得显著的疗效,以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)和间变性淋巴瘤激酶抑制剂(ALK-TKI)为代表的靶向药物改善无数晚期肺癌患者的生存和预后。但是EGFR TKIs和ALK TKIs靶向药物存在原发性或继发性的耐药。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路不仅是肿瘤存活和增殖的核心通路,还在化放疗拮抗和肿瘤耐药中发挥重要的作用。PI3K/AKT通路的活化在非小细胞肺癌中的发生比例较高,在肿瘤的生长增殖、血管形成、侵袭转移和化放疗耐药等过程发挥重要的作用。PI3K属于癌基因,在多种肿瘤中表现出异常持续活化的状态,是很有发展前景的肿瘤治疗靶点。本文就PI3K抑制剂在肺癌治疗中的研究进展做一综述。

1.PI3K/AKT通路在肺癌发生和耐药中的作用

研究显示,约1%~3%的NSCLC存在PIK3CA突变,约有50%-70%的NSCLC中存磷酸化的AKT的过表达,提示PI3K/AKT信号通路的异常激活在NSCLC中较为常见。PI3K突变热点主要集中在外显子9的螺旋区(E542和E545)和外显子20的激酶区(H1047)。高通量测序技术(NGS)对1144例肺癌标本进行PI3KCA基因检测,有3.7%的患者在外显子9和外显子20发生突变。对82例NSCLC的手术标本分析显示,PI3K蛋白表达与非小细胞肺癌的组织学类型有关,肺腺癌中的表达显著高于肺鳞癌,PI3K和AKT的高表达可能与肺腺癌的恶性程度有关。晚期NSCLC中PI3K和AKT的过度表达是NSCLC独立的预后不良因素。最新的研究显示,PIK3CA在NSCLC的原发灶和其转移灶均呈过表达,主要是扩增和突变的形式,并随着AKT活性的增强,呈现共表达的特点。AKT是PI3K/AKT信号转导通路的核心,活化AKT通过磷酸化激活下游靶蛋白从而控制转录、翻译、细胞周期、凋亡等生物学效应。阻断PI3K/AKT通路可降低肺癌细胞中SKP-2蛋白表达水平,细胞周期阻滞G1/S期。PI3K/AKT通路的持续活化与NSCLC的上皮间质化(EMT)密切相关,EMT促进肿瘤的侵袭转移能力。PI3K/AKT调控VEGF和缺氧诱导因子1(HIF-1)的表达,促肿瘤血管生成。PI3K/AKT信号通路还能上调肿瘤坏死因子(TNF)表达,促进内皮细胞迁移,调节肿瘤新生血管生成。

PI3K/AKT信号通路与化放疗、激素和靶向耐药密切相关,它的失调可以导致肿瘤细胞对治疗的抵抗。对顺铂耐药的肺癌细胞中存在AKT基因扩增及过表达,这可能是导致肺癌对顺铂耐药的主要原因。多种生长因子受体可以激活PI3K/AKT信号的转导,也是肺癌患者对EGFR-TKI类药物耐药的主要原因之一。对1117例肺癌标本的检测结果发现,PIK3CA基因突变与EGFR和KRAS突变常常并存,PIK3CA突变可能是肺癌预后不良的预测指标。亚组分析显示,肺腺癌中PIK3CA与EGFR、KRAS基因常共存突变,推测PIK3CA突变在肺腺癌中是由驱动基因变异所引起的二次基因事件。研究还发现对TKI耐药的肺癌细胞AKT磷酸化的高表达,加入抑制剂可以上调Caspase-3和Caspase-7的表达,并能够降低p-AKT的表达水平,说明Caspase可以抑制AKT介导的细胞生存信号的传导,诱导凋亡。荟萃分析的结果显示,对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的非小细胞肺癌的患者,PIK3CA基因的突变可能是预测和评估患者治疗反应和预后的重要指标。

2.PI3K抑制剂在肺癌治疗中的进展

目前PI3K抑制剂的开发是抗癌新药研究的热点,2006年第一个新型PI3K抑制剂NVP-BEZ235进入临床试验后,有20多种新型PI3K抑制剂因其较好的抗肿瘤作用而处于临床试验阶段[19]。研究最多的是I型PI3K,根据它们的催化亚单位的不同又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。根据作用机制的不同,将PI3K抑制剂分为三大类:广谱型PI3K抑制剂(作用于I类PI3K的四种亚型);亚型特异性PI3K抑制剂和PI3K/mTOR的双靶点抑制剂。其中用于肿瘤治疗的主要是PI3Kα抑制剂和PI3Kδ抑制剂。其中吉利德公司的Idelalisib成为第一个获批上市的PI3K抑制剂,是一种有效的选择性的p110δ抑制剂,用于治疗血液系统恶性肿瘤。目前针对肺癌的PI3K抑制剂还未上市。以渥曼青霉素和LY2442为代表的第一代PI3K抑制剂在体外表现出良好的抗肿瘤作用,但是体内由于较差的药代动力学和显著的毒性反应限制了临床应用。但是它们为PI3K抑制剂后续的开发奠定了基础,PI3K通路中关键节点相应的抑制剂处于不同的临床研究阶段治疗各种类型的肿瘤。

2.1 泛PI3K抑制剂

Buparlisib(BKM120)是一种口服的嘧啶衍生广谱PI3K抑制剂,我国晚期实体肿瘤I期临床实验(NCT01570296)BKM120治疗EGFR耐药的非小细胞肺癌的安全性和耐受性的评估。常见的不良事件包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%)、厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的患者的剂量限制性毒性表现为皮疹和腹泻。100mg/天是安全有效的剂量,与西方和日本人群的报道相似。BASALT-1的II临床试验(NCT01820325)纳入63例PI3KCA突变的NSCLC,评估BKM120在PI3K通路激活的复发非小细胞肺癌患者中的疗效。结果显示,单药PI3K抑制剂的抑瘤作用相对有限,提示PI3K抑制剂与其他药物的组合可能比单药治疗效果更好。Buparlisib(BKM120)联合卡铂+紫杉醇化疗对比单纯化疗治疗晚期实体肿瘤的临床研究正在进行中(NCT01297491),前期研究显示了很好的耐受性,抗瘤的活性和疗效与PTEN的表达缺失密切相关,因此识别PI3K治疗获益人群是研究的重点。Buparlisib与多西他赛联合二线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的临床试验正在进行中。EGFR耐药是肺癌治疗的一大挑战,EGFR基因突变能够激活各种细胞信号传导通路,包括PI3K/AKT/mTOR通路,这是导致TKI耐药的主要原因。I期研究的初步结果显示,Buparlisib联合吉非替尼治疗EGFR TKI耐药非小细胞肺癌患者有效(NCT01570296),提示PI3K抑制剂与EGFR酪氨酸激酶抑制剂有协同增效和克服耐药的作用。体外研究进一步证实,PI3K抑制剂与EGFR-TKI类药物联用可以逆转肺鳞癌细胞株的耐药。PX-866是一种半合成的渥曼宁类似物的广谱PI3K抑制剂,III度的腹泻和变应性肺炎是它的剂量限制性毒性。对43例复发难治的实体瘤患者给予PX-866联合多西他赛联合治疗,患者总体的耐受性较好,有2例患者(非小细胞肺癌和卵巢癌患者)疗效达到了部分缓解(PR)。

2.2 选择性PI3K抑制剂

BYL719(Alpelisib)是第一个选择性的PI3K口服的抑制剂,在多种类型肿瘤细胞株和移植瘤显示出很好的抗瘤活性,对PIK3CA突变或扩增肿瘤效更佳。BYL719是特异性PI3K抑制剂,作用于p110α亚型,常与其他通路抑制剂联用治疗NSCLC。BYL719联合MEK1/2的抑制剂对肺癌A549细胞株体内和体外实验中均显示出较好的抗肿瘤生长的协同作用。在中国,针对不同分子表型对应相应靶向药物治疗的非小细胞肺癌患者II期临床群集试验正在进行中,BYL719(350 mg/d)用于治疗PIK3CA基因突变/扩增的患者。BYL719单药治疗PIK3CA突变的晚期实体瘤患者也显示出不错的临床疗效。Taselisib(GDC-0032)是一种口服的选择性的PI3K抑制剂,它对PI3Kα、PI3Kδ和PI3Kγ亚型均有显著的抑制作用,但对PI3Kβ亚型没有作用。它具有阻断PI3K信号通路还能下调PI3Kα蛋白的表达的双重功效。Taselisib对亚型异构体的高度选择性对PIK3CA突变的肿瘤效果更好。I期临床试验已经证实Taselisib对PIK3CA突变的晚期实体瘤有很好的疗效,客观缓解率(ORR)高达36%,而在PIK3CA未突变的患者基本没有疗效。MLN1117是一种有效的选择性PI3Kα的抑制剂,与持续给药相比,MLN1117间歇给药具有更好的耐受性和药代动力学。评估其安全性、有效性以及最大耐受剂量的临床试验正在进行中(NCT01449370)。MLN1117与多西紫杉醇联合治疗非小细胞肺癌的临床研究(NCT02393209)正在进行中。

2.3 PI3K/mTOR的双靶点抑制剂

XL765是第一个口服的PI3K/mTOR双靶点抑制剂,在I期临床实验中客观缓解率达到26%,显示出较好的疗效。XL765联合Erlotinib治疗复发难治EGFR耐药的晚期NSCLC的临床研究正在进行中(NCT00777699)。BEZ235是一种高效和选择性的PI3K/mTOR双靶点抑制剂,它的最大耐受剂量300mg(2次/天),不良反应表现为高血糖,脱水,疲劳和血小板减少症。BEZ235对肺癌细胞株均有很好的抗肿瘤活性。BEZ235能够克服EGFR突变肺癌患者对厄洛替尼的耐药,BEZ235还能有效抑制对m-TOR雷帕霉素耐药的癌细胞生长。BEZ235联合m-TOR抑制剂(RAD001)能有效抑制移植瘤和肺癌细胞的生长,诱导细胞凋亡,阻滞细胞停滞在G1期,两者联合有协同增效的作用。BEZ235联合依维莫司的治疗晚期恶性肿瘤的临床研究正在进行中(NCT01508104)。MEK抑制剂(AZD6244)联合PI3K/mTOR抑制剂(BEZ235)治疗吉非替尼耐药NSCLC异种移植模型,两药联合对移植瘤的抑制作用明显增强,抑制血管生成。

PI3K信号通路是我国重大专项治疗肿瘤靶向的研发方向之一,因此PI3K是很有发展前景的癌症治疗靶点。前期的研究显示PIK3CA基因的突变或者PETN基因的缺失是预测PI3K抑制剂疗效的相关指标,但基因状态是否直接影响PI3K抑制剂的疗效还不确定。KRAS或BRAF基因的突变也可能导致对PI3K抑制剂的耐药产生,因此寻找PI3K抑制剂临床获益的生物标记物是未来的研究方向。单药的PI3K抑制剂的抗肿瘤活性有限,因此PI3K抑制剂与其他治疗手段或者靶向药物的联合使用的治疗模式是未来的研究方向,对其安全性和毒性作用还需要深入的探讨,在疗效和毒性之间找到一个平衡点。

来源:重庆医学

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