小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%,约1/3的患者病变局限于胸部。手术仅适用于少数I期小细胞肺癌(SCLC)患者(2%-5%)。对于不可手术的局限期SCLC患者,同步放化疗是标准治疗。全身化疗后达缓解的广泛期SCLC患者,可以考虑给予胸部放疗,特别是化疗后仍有病灶残留的患者加用放疗更具价值。小细胞肺癌对初始治疗非常有效,但大多数患者因疾病相对耐药而复发,当这些患者接受进一步全身治疗,中位生存期仅为 4 至 5 个月,复发性小细胞肺癌几乎无药可用。本文就SCLC药物相关方面的进展进行阐述。 铂类药物 在SCLC患者中开展的小规模的随机化试验已经表明,顺铂和卡铂具有相当的效果。基于一项来自于包含中国14个研究中心的依托泊苷联合洛铂(EL)对比依托泊苷+铂类(EP)一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期研究结果,推荐洛铂也可作为中国广泛期SCLC可选的一线化疗药物。 EP与伊立替康+铂类(IP)的比较 一项日本的III期试验报告称,广泛期SCLC患者一线使用IP和EP的中位OS分别为12.8个月、9.4个月(P=0.002)。但是,随后两项美国的大规模III期试验未表明两种方案之间在缓解率或总生存率方面存在明显差异。 DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂Rova-T 超过80%的小细胞肺癌可表达DLL3蛋白,该蛋白参与影响Notch调节信号通路,使Notch通路发出的信号促发癌症不受限制地生长。Rovalpituzumab Tesirine由DLL3抗体Rova与化疗药Tesirine连接而成,抗体偶联药物特异性识别肿瘤细胞的表面抗原,而且利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。 TRINITY 研究中纳入既往接受≥2线治疗的SCLC患者,患者接受rovalpituzumab tesirine 0.3 mg/kg,iv,d1,每6周1个周期,共2周期,共入组399例患者,DLL3高表达的患者238例,ORR为19.7%,mOS期为5.7个月。药物相关3/4级毒性包括:血小板减少(15%),光敏性(7%),胸腔积液(7%),乏力(5%)。 PARP抑制剂 PARP是DNA修复酶,有助于癌细胞在破坏DNA的化疗药物(如铂类)的打击下存活,PARP抑制剂可以阻碍癌细胞修复受损的DNA。小细胞肺癌高表达PARP1,PARP抑制剂在SCLC的一线和维持治疗中有些研究。 ECOG-ACRIN 2511旨在研究PARP抑制剂Veliparib联合依托泊苷+顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性和疗效,研究纳入128例未接受过治疗的广泛期SCLC患者,随机分为Veliparib组和安慰剂组。Veliparib组的治疗方案为依托泊苷100mg/m2,第1-3天,顺铂75mg/m2,第1天,Veliparib 口服,100mg每天两次,第1-7天,每三周一个疗程。研究结果显示Veliparib组与安慰剂组在ORR(71.9%VS65.6%)、中位PFS(6.1月VS5.5月)、中位OS(10.3月VS8.9月)都没有显著差异。分层分析显示只有基线LDH水平升高的男性患者有明显获益,这些患者接受Veliparib治疗相比安慰剂,疾病进展风险降低了66%(PFS HR, 0.34; 80% CI, 0.22~0.51)。安全性方面两组总体相似,但Veliparib组3级及以上严重血液学毒性。 另外由上海胸科医院的陆舜教授领衔的尼拉帕尼在广泛期SCLC患者中的维持治疗研究正在开展,该试验纳入经过4周期含铂化疗后病情达到CR或PR的广泛期SCLC患者,以2:1比例分别分组至尼拉帕尼组或安慰剂组进行21天一周期的长期维持,直至复发。 Lurbinectedin(PM1183) Lubrinectedin通过与DNA双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变而最终凋亡,进而减少细胞增殖。该药的实验剂量是3.2mg/m2,静注一小时,3周一次。2018ASCO报道了Lubrinectedin二线治疗SCLC的二期临床数据,对所有患者而言:ORR、mPFS、mOS分别为39.3%、4.1月、11.8月;铂类敏感型患者:ORR、mPFS、mOS分别为44.1%、4.2月、15.8月;铂类耐药型患者:ORR、mPFS、mOS分别为33.3%、3.4月、8.1月。粒细胞减少是最常见的副作用,以及轻微的肝损伤等。目前Lubrinectedin和其他药物的联合应用正在进行研究中。